Mononoke nous raconte l'histoire d'un apothicaire qui voyage à travers le Japon et dont le véritable but n'est pas de vendre des médicaments, mais d'exorciser les esprits que sont les Mononoke ou les Ayakashi. Chaque intrigue consiste à découvrir la Forme, la Vérité et la Raison du Mononoke. Sans cela, il ne peut utiliser son Épée.

Une des originalités de Mononoke est le style graphique qui reprend le modèle des estampes japonaises. Une grande part de l'intérêt réside justement dans les nombreux symboles et allégories représentés en arrière plan.

L'ambiance est mystérieuse, voire dramatique, mais l'humour trouve aussi sa place.